Anvisa atualiza perguntas da RDC 945/2024 sobre ADFs

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) publicou a atualização do seu documento oficial de Perguntas e Respostas referente à Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 945/2024 e à Instrução Normativa (IN) nº 338/2024. A manifestação técnica ocorre no marco de 18 meses de vigência da resolução — em vigor desde 1º de janeiro de 2025 — e atende à necessidade de orientar patrocinadores, centros de ensaios clínicos, Organizações Representativas de Pesquisa Clínica (CROs) e a indústria farmacêutica sobre a instrução de processos no país.

O foco central da atualização recai sobre as Associações em Doses Fixas (ADFs), categoria que teve uma expansão expressiva de pedidos de anuência regulatória nos últimos trimestres. A revisão pacifica entendimentos técnico-científicos entre a gerência de pesquisa clínica e a área de registro de medicamentos sintéticos, semissintéticos e biológicos da agência, detalhando os requisitos para aprovação de ensaios e registro final.

Contexto Normativo: O Marco de 18 Meses da RDC 945/2024

A RDC nº 945/2024 consolidou o ambiente normativo dos ensaios clínicos no Brasil, harmonizando as exigências do país aos padrões internacionais do ICH (International Council for Harmonisation, Guia ICH E6(R2)) e à Lei Federal nº 14.874/2024, que estabeleceu o marco legal das pesquisas clínicas com seres humanos.

A norma aplica-se a medicamentos sintéticos, semissintéticos, fitoterápicos, radiofármacos, produtos biológicos e biossimilares cujas etapas de desenvolvimento clínico ocorram em território brasileiro para fins de registro.

Com um ano e meio de aplicação prática da resolução, a Anvisa compilou as principais inconsistências documentais recebidas via canais oficiais (Fale Conosco e Ouvidoria) e reuniu esclarecimentos práticos para acelerar a tramitação de:

• DDCM (Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento): documentação macro sobre o programa de desenvolvimento do produto;
• DEEC (Dossiê Específico de Ensaio Clínico): protocolos pontuais de cada estudo a ser executado em centros brasileiros;
• Emendas substanciais: modificações relevantes em protocolos e informações de segurança durante a execução do estudo.

Prioridade Técnica: O Boom das Associações em Doses Fixas (ADFs)

O principal diferencial da recente atualização é o tratamento aprofundado dispensado às Associações em Doses Fixas. A combinação de dois ou mais princípios ativos em uma forma farmacêutica única é uma tendência global que melhora a adesão terapêutica de pacientes crônicos e potencializa desfechos clínicos.

No Brasil, os pedidos de anuência para ensaios clínicos de ADFs cresceram expressivamente. O novo documento esclarece pontos críticos que vinham gerando exigências e atrasos nas análises:

1. Racional Científico da Associação: Justificativa detalhada de eficácia e segurança clínica da combinação frente aos fármacos administrados isoladamente.
2. Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência: Requisitos de compatibilidade farmacocinética e verificação de interações fármaco-fármaco no desenho do ensaio.
3. Harmonização com a Área de Registro: Alinhamento antecipado dos dados clínicos colhidos no ensaio para que atendam sem atritos às exigências futuras de concessão do registro sanitário de sintéticos e biológicos.

Critério Regulatório	Monoterapia Convencional	Associação em Dose Fixa (ADF)
Justificativa Clínica	Foco exclusivo na molécula-alvo	Demonstração obrigatória do benefício aditivo ou sinérgico da combinação
Estudos Farmacocinéticos	Perfil farmacocinético individual	Análise rigorosa de interação medicamentosa e impacto na absorção mútua
Instrução no DDCM	Roteiro padrão por entidade química	Protocolo unificado contemplando toxicidade cruzada e regimes posológicos combinados
Aproveitamento de Dados	Estudos prévios da própria substância	Possibilidade de dados de literatura combinados com novos dados clínicos próprios

Procedimento Otimizado por Reliance e a IN 338/2024

Outro eixo reforçado pelo documento é o procedimento otimizado de análise regulatória disciplinado pela Instrução Normativa nº 338/2024. A norma detalha o uso de mecanismos de Reliance (confiança regulatória mútua) e a classificação por risco e complexidade.

Por meio do Reliance, a Anvisa aproveita relatórios técnicos e pareceres emitidos por Autoridades Regulatórias Estrangeiras Equivalentes (AREEs) membros do ICH e do Esquema de Cooperação em Inspeção Farmacêutica (PIC/S), como o FDA (Estados Unidos), a EMA (União Europeia) e a PMDA (Japão).

A atualização do Perguntas e Respostas orienta os patrocinadores sobre como instruir o dossiê para usufruir da redução nos prazos de deliberação em estudos globais multicêntricos, mantendo a soberania sanitária e a proteção aos participantes de pesquisa no Brasil.

Natureza Jurídica: Guia Educativo sem Efeito Vinculante

A Anvisa ressalta expressamente que o documento de Perguntas e Respostas tem natureza estritamente educativa e orientativa, não possuindo efeito vinculante de lei ou resolução. Trata-se de um instrumento dinâmico de soft law, sujeito a novas atualizações periódicas conforme a jurisprudência administrativa e as discussões interdepartamentais amadureçam.

Apesar de não ser lei formal, a observância de suas diretrizes é indispensável. O não atendimento aos entendimentos consolidados no Guia resulta em ciclos sucessivos de exigências técnicas, estendendo os prazos de início dos ensaios clínicos e comprometendo cronogramas contratuais com centros hospitalares e patrocinadores internacionais.

Checklist de Instrução Processual para Centros de Pesquisa e CROs

Para adequar projetos em andamento e novas submissões às diretrizes publicadas pela Anvisa, recomenda-se que gestores e investigadores principais revisem os seguintes itens:

• Classificação das ADFs: Checar se o racional científico da combinação e os ensaios de interação medicamentosa estão explicitamente justificados no DDCM conforme a nova orientação.
• Elegibilidade ao Reliance (IN 338/2024): Confirmar se o estudo multicêntrico cumpre os critérios documentais para análise abreviada fundamentada em agências equivalentes.
• Validação com o Sistema CEP/Conep: Lembrar que estudos de fase IV pós-comercialização e pesquisas sem intervenção continuam dispensados da aprovação regulatória prévia da Anvisa, tramitando prioritariamente pelo comitê de ética.
• Revisão de POPs e Auditoria: Ajustar os Procedimentos Operacionais Padrão internos de submissão documental e acompanhar periodicamente o repositório de atualizações normativas da agência.

Perguntas Frequentes sobre a RDC 945/2024 (FAQ)

O que motivou a Anvisa a atualizar o documento de Perguntas e Respostas da RDC 945/2024?

A atualização decorre da necessidade de sanar dúvidas práticas acumuladas após um ano e meio de vigência da norma, com ênfase no aumento acelerado de pedidos de ensaios clínicos com Associações em Doses Fixas (ADFs) e na padronização dos ritos de Reliance.

As orientações do Guia de Perguntas e Respostas têm força vinculante?

Não. O documento tem caráter educativo e orientativo. No entanto, sua observância prática é fundamental para evitar a emissão de exigências técnicas e indeferimentos durante a análise dos dossiês de desenvolvimento clínico pela agência.

Quais ensaios clínicos não dependem de autorização prévia da Anvisa?

Ensaios clínicos de fase IV (pós-comercialização) e estudos observacionais sem intervenção terapêutica estão fora do escopo obrigatório de aprovação formal da Anvisa pela RDC 945/2024, dependendo fundamentalmente da aprovação ética pelo Sistema CEP/Conep.

Como a IN 338/2024 agiliza a aprovação de estudos no Brasil?

A IN 338/2024 regulamenta a análise otimizada por Reliance, permitindo que a Anvisa aproveite avaliações prévias de autoridades regulatórias internacionais reconhecidas, reduzindo consideravelmente o tempo de deliberação para estudos clínicos globais.

Interlinks Recomendados

• Inspeções sanitárias da Anvisa e boas práticas de gestão clínica
• Governança e proteção de dados sensíveis de pacientes em clínicas e hospitais
• Checklist de auditoria de conformidade operacional para serviços de saúde
• Diretrizes de vigilância sanitária e resposta a riscos em serviços de saúde

Fontes e Referências Oficiais

• Anvisa — Agência Nacional de Vigilância Sanitária: Notícias e Comunicados Oficiais
• Portal Oficial da Anvisa: Diretrizes e Perguntas e Respostas sobre Pesquisa Clínica
• Presidência da República — Lei nº 14.874/2024 (Marco Legal da Pesquisa Clínica com Seres Humanos)

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